Originariamente concepita come simbolo galleggiante degli ideali americani, la città ' di Columbia viene inaugurata con grande risonanza mediatica. Il progetto che pero' comincia come una nuova speranza per l'umanità , cambia drasticamente nel giro di pochissimo tempo, mandando alla deriva la città ed i suoi abitanti, persa nelle nuvole verso lidi ignoti e dimenticati. Il giocatore prenderà il controllo di un agente Pinkerton chiamato Booker DeWitt, mandato nella città dimenticata per salvare Elizabeth, una giovane donna li' imprigionata sin dalla sua infanzia. Il protagonista svilupperà un rapporto speciale con Elizabeth, aumentando le proprie capacità , nel tentativo di fuga dalla città ormai alla deriva e destinata alla caduta.
